現行使用的麻醉藥效力強大,偶爾會發生危險; 如果我們對其了解更深,將可發展出更安全、目標更明確,且無副作用的新一代藥物。
撰文╱歐瑟(Beverley A. Orser)
翻譯/潘震澤


今年好萊塢將推出一部驚悚片,主角是一位正在進行開心手術的年輕人,在手術中醒了過來,發現自己無法 動彈,也無法出聲。想當然耳,電影情節還會出現更多戲劇性轉折,但我得承認,故事的緣起並不盡然是牽強附會。在進行全身麻醉的手術當中,病人還有知覺的案 例每1000人當中就有1~2位。事實上,這種事件通常為時短暫,一般而言並不會有疼痛或不愉快之感。但那也顯示,就算是最新一代的麻醉藥,偶爾還是會出 現好些讓人不盡滿意之處。的確,麻醉學這門醫學專業之所以演變成一門精緻複雜的藝術,就是由於我們的科學知識,在麻醉藥的作用以及如何改進這些藥物等問題 上,還遠遠落在其他藥物發展領域之後。

事實上,許多現代麻醉藥在結構特性及臨床效用上,都與乙醚有共通點;乙醚是1846年由美國波士頓牙 醫莫頓(William Morton)首度公開使用、並獲致成功的麻醉藥。至今,單在北美地區,每年就有多達4000萬名病人使用了全身麻醉藥。然而自莫頓以來,麻醉照護的進 展,大部份都著重在發展複雜的藥物遞送系統和控制麻醉藥風險與副作用的策略上。

今日,全身麻醉藥是臨床使用上最強效的神經系統活性抑制劑,甚至還會影響到呼吸及心臟功能的調節,導 致這些藥物的安全範圍相當狹窄,也就是說,有效與有害(甚至致死)劑量之間的差別極小。這也是為什麼在心肺功能已然不健全的病人身上,好比急救中的重傷患 者或是正在進行開心手術的病人,必須使用低於正常值的麻醉藥劑量,因此也就可能在手術中出現短暫的清醒,好比前述的電影情節一般。

雖說對全身麻醉病人的照顧曾經有過全面改進,而使得像器官移植及開心手術這類複雜的操作變得可行,但 是這些麻醉藥的強力神經抑制作用,卻使得手術病人死於麻醉的可能性更勝於手術過程。過去15年來,與麻醉相關的死亡率始終維持在每1萬3000位病人有一 位左右,在安全施用這些有毒藥物上,麻醉醫師似乎已經達到了他們能力的上限。再者,伴隨全身麻醉出現的一些嚴重副作用,從呼吸道控制喪失到記憶與認知功能 的缺失不等,也可能是由現行使用的麻醉藥對中樞神經系統的廣泛作用所造成,只不過我們的了解仍然有限。

對此,科學應該還能夠做得更好;最新的一些研究進展,也顯示了科學將如何辦到這一點。

進入麻醉狀態

今日使用的麻醉藥,全都是經驗下的產物;也就是說,這些藥物都是經由實際應用,而確認了它們具有產生 麻醉狀態的預期效果。至於麻醉狀態的主要組成,則包括鎮定、無意識(有時稱為催眠狀態)、無法動彈、無痛覺(止痛),以及麻醉期間無記憶(失憶)等。許多 研究團隊(包括筆者於加拿大多倫多大學的團隊在內)藉著研究麻醉藥造成這些麻醉狀態的機制,而釐清了藥物的作用。這類研究顯示,這些強效藥物的作用與神經 系統中的某幾類細胞,具有高度專一的互動關係,而產生了麻醉狀態的不同特性。

在擁有這些知識之後,我們終將準備就緒,告別乙醚時代而向前行,發展具高度專一性的新一代藥物;這些藥物可混合使用以獲致所需的麻醉效果,且不會造成危險。這種研究還有一項附加的好處,就是對相關醫療也能提供助益,好比與麻醉享有共同機制的鎮定劑及安眠藥。

根據施用方式,麻醉藥可分成吸入式及注射式兩大類,前者包括異氟醚(isoflurane),後者則 包括丙泊酚(propofol)。這些藥物看起來都會造成病人深睡,但大多數現代全身麻醉藥所引起的身體狀態,卻更接近藥理性昏迷。為了進一步了解這些麻 醉藥的作用機制,研究人員使用磁共振造影(MRI)及正子斷層掃描(PET)等技術,已確定腦中某些特定部位及神經線路,與麻醉狀態的某些特定組成有關。 例如,藥物對脊髓的麻醉作用,使病人無法動彈;而藥物引起大腦中海馬的改變,則與失憶有關(海馬是參與記憶成形的腦區)。手術過後,某些病人出現的副作用 裡,長期記憶不良為其中一種,可能就是麻醉藥於海馬的殘餘作用。

由於意識是種複雜的經驗,神經科學家也還在激辯意識的確切定義究竟為何,因此,要指出麻醉狀態下,哪 個單獨的腦部構造引起了無意識狀態,並不是容易的事。目前主要的理論之一認為,無意識只不過是「認知功能解離」的結果,意思是說,參與高級認知過程的許多 腦區,彼此間的聯繫遭到了阻斷。就算在局部層面,我們也可以把成群的神經元想像成巨幅電話網絡中的線路,而全身麻醉藥的作用,就好比是把電話交換機上的插 頭拔了出來。至於麻醉藥如何作用在神經系統中的單一神經元,進而阻斷神經元之間聯繫的細節,目前的研究已獲得了讓人興奮的進展。

20世紀的大多數時候,一般公認麻醉藥的作用是干擾了細胞膜的脂肪組成。絕大多數的麻醉藥屬於高度脂 溶性物質,其化學組成從簡單的惰性氣體,到複雜的類固醇不等。由於這些物質的物理及化學性質變異甚大,因此支持了「麻醉藥必然是經由非專一性作用來降低神 經元功能」的想法。然而現代研究卻發現:麻醉藥實際上是與神經細胞表面的多種專一性蛋白互動,而產生作用。這些蛋白就是所謂的「受體」,而不同版本的受體 家族,則會分佈在中樞神經系統的不同區域。這種「特定受體亞型只存在於某些類型的神經細胞」的現象,也就決定了哪些神經細胞會受到某種麻醉藥的影響。

因此,當今的研究重點在於確定:目前使用的麻醉藥作用於哪些受體亞型,並了解這些藥物與受體如何進行互動,而改變了細胞功能,以及細胞的這些功能變化,又是如何產生理想的或不受歡迎的麻醉「症候」。

使神經訊號靜止下來

神經細胞表面有許多不同類型的受體,不過麻醉研究者最感興趣的,是受到天然神經傳遞物活化的一些受 體,因為這些受體是神經「電話線」傳訊的重要調節者。顧名思義,神經傳遞物分子就是在神經與神經之間、稱為突觸的交接點上傳遞訊息。它們從所謂的突觸前神 經元出發,通過神經元之間的微小間隔,而與突觸後神經元細胞膜上的受體相接。只要有夠多的神經傳遞物將特定受體啟動,突觸後神經元的細胞膜就會產生電位, 並順著神經元的軸突往下傳遞,再由相同的突觸機制把訊息傳給網絡中的下一個神經元。中樞神經系統裡有很多參與這種訊息傳遞的物質,目前都受到廣泛研究,麩 胺酸、血清張力素、正腎上腺素以及乙醯膽鹼就是其中的一些。

不過,在麻醉的研究當中,另一個稱為γ胺基丁酸(GABA)的神經傳遞物才最受重視,原因是GABA 能阻斷神經元間的聯繫。GABA屬於抑制性神經傳遞物,經由降低神經元對來自其他神經元的興奮性神經傳遞物的反應能力,而有助於維持神經系統的整體穩定。 因此,在麻醉藥物的作用裡,GABA公認扮演了樞紐的角色。

神經細胞裡與GABA產生作用的突觸後受體,大多屬於「配位子閘控型離子通道」(ligand- gated ion channel)。當GABA(配位子)與這類受體結合時,受體的構形會發生變化,而將通道短暫開啟,讓帶負電的氯離子進入細胞內。細胞內多出的負離子產 生負電位,使得神經細胞不容易產生興奮性的電脈衝。

信,麻醉藥主要作用的受體,屬於GABA受體的亞型A,簡稱GABAA受體。該受體同時也是其他一些 鎮靜及安眠藥物的作用點,最出名的是「煩寧」(Valium)之類的苯二氮平(benzodiazepine)鎮靜劑。非常低量的苯二氮平可促進 GABAA受體的功能,這一點很容易得到證實,因為能夠阻斷苯二氮平與GABAA受體結合的藥物,就能夠迅速降低這類藥物的作用。

不幸的是,對全身麻醉藥而言,並沒有什麼物質具有這種逆轉作用、可提供麻醉藥作用受體的線索。不過,以許多不同腦區製作的腦切片和以組織培養的神經元為材料所做的研究發現,無論注射式還是吸入式麻醉劑,對GABAA受體所產生的突觸後神經元電流,都有延長的作用。

一般相信,麻醉藥增進GABAA受體功能的方式,是與受體上特定的接合構形產生互動,或是與組成受體的胺基酸接合,而延長離子通道的開啟時間,也就延長了GABA分子與受體接合後所產生的抑制作用。甚至在高濃度下,麻醉藥本身就可能啟動GABA受體。

然而,大多數神經元都擁有GABAA受體,因此科學家以前並不曉得麻醉藥是以何種方式來選擇性地影響 不同腦區,直到最近10年,才有研究上的突破。結果顯示:不是所有GABAA受體的結構或藥理性質都一模一樣。GABAA受體是由五個次單體所形成的蛋白 質複體,這五種次單體可由不同的排列組合方式混合配對。哺乳動物體內至少存在19種不同的GABAA受體次單體,其中大多數還有變異型,因此可能的組合數 目相當高。不過,神經元當中最常見的次單體以α、β及γ為代表。事實上,多數的GABAA受體是由兩個α、兩個β及一個γ次單體組成;然而在不同的腦區, 偶爾會有δ或ε次單體取代了γ次單體的情形出現。不過其中的重點是:受體次單體的組成,會顯著改變受體的藥理性質;GABAA受體中只要有一個次單體不 同,就能決定該受體是否會對某種麻醉藥起反應,以及如何反應。

由於不同的GABAA受體會分佈在不同的腦區,經由檢視麻醉藥物如何與這些腦區中特定的目標受體產生互動,研究人員也就越來越能夠確認麻醉藥如何在中樞神經系統產生特定的效果。

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